Statistische Aspekte klinischer Studien

Statistische Aspekte des Studiendesigns

• Grundlegende Ideen und Probleme des statistischen Designs
• Konfirmatorische vs. explorative Analysen
• Konzepte von Überlegenheits-, Äquivalenz- und Nicht-Unterlegenheitsversuchen
• Unterscheidung zwischen „Zwischen-Patienten“-Designs und „Innerhalb-Patienten-Designs“
• Notwendigkeit, das „Signal“ zu maximieren und gleichzeitig das „Rauschen“ zu kontrollieren
• Statistischer Analyseprozess von der Entwurfsphase bis zur statistischen Analyse
• Planung, blinde Überprüfung und statistische Analyse und Berichterstattung

Stichproben- und Standardfehler

• Wechselbeziehung zwischen Stichprobe und Zielpopulation
• Zweck der Inferenzstatistik
• Lage- und Variabilitätsmaße
• Normale Wahrscheinlichkeitsverteilung
• Standardfehler als Maß für die „Zuverlässigkeit“

Konfidenzintervalle und Hypothesentests

• Konfidenzintervall und seine angemessene Interpretation
• Framework für Hypothesentests, p-Wert und seine Berechnung
• Verallgemeinerung auf praktische Einstellungen
• Definition der Nullverteilung, Prüfung der Statistik und des Signifikanzniveaus
• Einseitige und zweiseitige Tests, Fehler 1. und 2. Art
• Einführung des t-Tests bei zwei Stichproben und des gepaarten t-Tests als Beispiele

Intent-to-Treat- und Analyse-Sets

• Prinzip der Behandlungsabsicht (ITT)
• Zusammenhang mit der Wahl des Analysesets
• 'Full Analysis Set' und 'Per Protocol Set' nach ICH
• Praktische Fragen, wie z. B. Umgang mit fehlenden Werten

Angepasste Analysen

• Zweiweg-Varianzanalyse (ANOVA
• Untersuchung von Behandlungsmitteleffekten, Zentrumseffekten
• Behandlung durch Zentrum Interaktionen
• Generalisierbarkeit auf komplexere Situationen

Korrelation, Regression, ANCOVA

• Korrelation
• Lineare Regression als Technik zur Untersuchung von Abhängigkeit
• Mehrfache lineare Regression
• Analyse der Kovarianz als Mittel zum Vergleich von Gruppen
• Gebrauch und Missbrauch von Baseline-Tests

Analyse binärer, kategorialer und ordinaler Daten

• Chi-Quadrat-Test für binäre Daten
• Verallgemeinerung auf kategoriale Daten
• Verwendung des Chi-Quadrat-Tests nach Mantel-Haenszel für ordinale Daten
• Odds Ratio, relatives Risiko und zur Behandlung benötigte Anzahl
• Rolle des exakten Tests nach Fisher

Aussagekraft, Stichprobenumfang, statistische und klinische Bedeutung

• Statistische Aussagekraft in Bezug auf die Berechnung des Stichprobenumfangs
• Rolle der Standardabweichung bei dieser Berechnung
• Neubewertung der Stichprobengröße, wenn sich Studiendaten ansammeln
• Zusammenhang zwischen p-Werten und Konfidenzintervallen
• Einschränkungen der p-Werte
• Unterscheidung zwischen klinischer und statistischer Signifikanz

Nichtparametrische Methoden

• Annahmen, die „parametrischen Tests“ zugrunde liegen
• Transformationen zur Wiederherstellung der Normalität
• Verallgemeinerung des t-Tests zum Umgang mit nicht konstanter Varianz
• Nichtparametrische Tests zwischen und innerhalb des Patienten
• Wilcoxon Rank Sum und das Wilcoxon
• Signierte Rangtests
• Vor-/Nachteile des nichtparametrischen Frameworks

Praktische Probleme beim multiplen Testen

• Probleme im Zusammenhang mit der Durchführung einer großen Anzahl statistischer Tests
• Inflation der Fehlerquote 1. Art
• Bereiche, in denen solche Mehrfachprüfungen auftreten und Lösungen bieten

Prüfung auf Gleichwertigkeit oder Nicht-Unterlegenheit

• Prüfung auf Überlegenheit
• Prüfung auf Gleichwertigkeit oder Nichtunterlegenheit
• Konfidenzintervallansatz für die Äquivalenz-/Nichtunterlegenheitseinstellung
• Wahl der Äquivalenzmargen
• Probleme im Zusammenhang mit der Empfindlichkeit gegenüber Arzneimittelwirkungen

Meta-Analyse

• Zweck und Rahmen der Metaanalyse
• Allgemeine Methode zum Kombinieren von Ergebnissen in einer Metaanalyse
• Rolle von Metaanalysen im regulatorischen Umfeld

Methoden zur Analyse von Überlebenstypdaten

• Differenz der Time-to-Event-Daten
• Kaplan-Meier-Schätzungen
• Log-Rank-Test
• Gehan-Wilcoxon-Test
• Analysen adjustiert um den Einfluss prognostischer Variablen
• Annahme einer unabhängigen Zensur

Crossover-Versuche

• Probleme im Zusammenhang mit Carryover-Effekten in 2 x 2-Crossover-Studien
• Ratschläge, wann Crossover-Studien verwendet werden sollten und wann nicht
• Methoden der Analyse